Radikal Bebas, Stres Oksidasi, Diabetes Mellitus dan Kerusakan Hati


Radikal Bebas


Radikal bebas adalah atom atau molekul yang memiliki elektron tidak berpasangan. Radikal bebas tersebut biasanya tidak stabil dan sangat reaktif. Di dalam sistem biologi ada beberapa jenis radikal bebas, diantaranya adalah reactive oxygen species (ROS) dan Reactive nitrogen species (RNS). ROS adalah radikal bebas turunan dari molekul oksigen sedangkan Reactive nitrogen species (RNS) adalah radikal bebas turunan dari nitrogen. Radikal bebas dalam jumlah tertentu diperlukan oleh tubuh untuk dalam beberapa proses metabolisme, seperti sebagai sinyal transduksi, terlibat dalam pertahanan tubuh dan lain-lain. Tubuh memiliki beberapa enzim yang dapat menghilangkan radikal bebas dari dalam tubuh sehingga pada kondisi normal terjadi homeostasis yaitu keseimbangan antara radikal bebas dan anti radikal bebas.

Ada beberapa kondisi yang menyebabkan terjadi ketidakseimbangan antara radikal bebas dan anti radikal bebas. Jika radikal bebas lebih tinggi daripada anti radikal bebas, tubuh akan mengalami kondisi yang disebut dengan stres oksidatif. Stres oksidatif ditandai dengan tingginya konsentrasi ROS dan RNS di dalam tubuh. Konsentrasi ROS yang tinggi akan memicu kematian sel melalui mekanisme nekrosis dan / atau apoptosis sel sehingga menyebabkan kerusakan jaringan atau organ, termasuk pada organ hati.



Tahapan kerusakan hati pada penderita diabetes mellitus


Kerusakan hati dapat disebabkan oleh beberapa faktor, yaitu faktor dari luar dan faktor dari dalam. Faktor dari luar diantaranya disebabkan oleh alkohol, obat-obatan, toksin, virus, sinar ultra violet dan lain-lain. Faktor dari dalam disebabkan oleh obesitas, resistensi insulin dan lain-lain. Faktor dari luar maupun faktor dari dalam tersebut keduanya memicu terjadinya stres oksidatif di dalam hati.
kerusakan hati, liver injury, diabetes mellitus, hubungan diabetes mellitus dan kerusakan hati, kanker hati
Gambar 1. Penyebab stress oksidasi dan dampaknya pada hati
Hati merupakan salah satu organ yang rentan terkena dampak ROS akibat dari stres oksidatif.  Sel Kupffer, sel stellate, dan sel endothelium hati adalah sel yang paling sensitif terhadap stres oksidatif. Berbagai sitokin seperti TNF-α diproduksi oleh sel kupffer ketika terjadi stress oksidatif pada hati. TNF-α akan mengakibatkan terjadinya inflamasi dan apoptosis. Sementara itu, sel stellate akan terinduksi untuk melakukan sintesis kolagen.

Resistensi insulin yang merupakan penyebab dari hiperglikemia dan hiperinsulinaemia adalah faktor penyebab utama kerusakan hati pada penderita diabetes mellitus. Hiperglikemia memicu terjadinya stres oksidatif pada hati. Stres oksidatif selanjutnya menyebabkan berjalannya proses injury di hati dan diikuti oleh terganggunya keseimbangan homeostasis dalam metabolism lemak, protein dan karbohidrat. Kondisi tersebut selanjutnya memicu terjadinya proses inflamasi. Stres oksidasi dan inflamasi akan memperburuk kondisi patologi dari penderita diabetes mellitus.




Dalam berbagai kasus, diabetes mellitus menyebabkan akumulasi lemak yang berlebihan di dalam hati dan akan berkembang menjadi non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Sebanyak 2-3% penderita NAFLD mengalami inflamasi, nekrosis dan fibrosis yang kesemuanya merupakan gejala-gejala non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Organ hati yang sedang dalam proses injury dan mengalami fibrosis akan berkembang menjadi sirosis kemudian terbentuk hepatocellular carcinomas (HCCs) dan akhirnya terjadi kegagalan fungsi hati. 
sirosis hati, sirosis liver, non alcoholic liver disease
Gambar 2. (A) Tahapan kerusakan hati pada penderita diabetes mellitus; (B) Penampang melintang tiap-tiap tahapan kerusakan hati. 

Hati mempunyai peran penting dalam mengatur kadar glukosa pada penderita diabetes mellitus. Pada penderita diabetes mellitus tipe 2, resistensi insulin akan menyebabkan hiperglikemia. Dalam kondisi hiperglikemia berat, tidak dideteksi ketersediaan glukosa sehingga terjadi mekanisme untuk menghasilkan lebih banyak glukosa dengan mengoptimalkan kerja beberapa enzim, diantaranya glukosa-6-fosfat dehydrogenase, fructose-1,6-diphosphate, hexokinase dan glukokinase. Hati juga akan melakukan regulasi sebagai upaya untuk mempertahankan homeostasis glukosa yaitu dengan memodulasi ekspresi protein protein sekretori, seperti hepatokin.

Beberapa tipe hepatokin yang diekspresikan diantaranya adalah fetuin-A, betatrophin/angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8) dan fibroblast growth factor 21 (FGF21). fetuin-A memicu inflamasi dan resistensi insulin dengan menghambat reseptor insulin tirosin kinase pada sel otot dan sel hati. ANGPTL8 memicu proriferasi sel beta pancreas dan FGF21merupakan hormone yang peka terhadap insulin. Ketiga hepatokin tersebut akan memperburuk kondisi penderita diabetes mellitus karena akan menyebabkan inflamasi sub klinik.

Berdasarkan beberapa penelitian, peningkatan produksi glukosa di hati pada penderita diabetes mellitus diduga meningkatkan oksidasi asam lemak, sebaliknya penelitian lain mengungkapkan bahwa peningkatan glukosa tersebut akan menghentikan oksidasi asam lemak dan digantikan dengan produksi trigliserida. Trigliserida tersebut selanjutnya akan diakumulasikan dalam sel hati.




Pada penderita diabetes mellitus, defisiensi insulin akan meningkatkan laju lipolisis dan sirkulaasi asam lemak bebas yang kemudian menumpuk di hati. Hal tersebut berakibat meningkatnya penyerapan very-lowdensity lipoprotein dan sintesis trigliserida. Secara bersamaan, terjadi juga meningkatan kadar glukagon yang akan menyebabkan terhambatnya pengeluaran (output) trigliserida. Oleh karena itu, penumpukan lemak dalam hati diduga disebabkan oleh ketidakseimbangan antara penyerapan, sintesis, pengeluaran dan oksidasi asam lemak bebas di dalam hati.

Hyperinsulinemia yang terjadi pada penderita diabetes mellitus akan menurunkan kadar adiponectin, memicu lipogenesis dalam hati dan menurunkan laju oksidasi asam lemak bebas. Selain itu juga memicu sekresi tumor necrosis factor-α dan leptin yang menyebabkan terjadinya stress oksidatif di dalam hati. Kombinasi antara penumpukan lemak, hiperinsulinemia dan hiperglikemia di dalah hati menyebabkan terjadinya stress oksidatif di dalam hati. Stress oksidatif tersebut akan memicu terjadinya inflamasi dan nekrosis sel hati. Inflamasi yang terjadi kemudian akan menstimulasi sel stellate hati memproduksi kolagen sehingga akan terjadi fibrosis pada hati. Kondisi tersebut bisa berlanjut menjadi sirosis hati.

Kesimpulan

Stres Oksidasi adalah penyebab utama terjadinya kerusakan hati. Stres Oksidasi yang terjadi disebabkan oleh berbagai faktor dantaranya karena penyakit diabetes mellitus. Diabetes mellitus menyebabkan pergeseran homeostatis berbagai metabolism dalam hati, termasuk terjadinya penumpukan lemak, reaksi inflamasi dan fibrosis dalam hati.

Demikian postingan tentang Radikal Bebas, Stres Oksidasi, Diabetes Mellitus dan Kerusakan Hati, Semoga Bermanfaat
Load disqus comments

0 comments